在药物临床研究中普遍采用的随机对照试验，被认为是评价药物安全性和有效性的金标准。但随机对照试验是否能正确回答所有临床研究的问题呢？

“在某些情况下，随机对照试验并不是药品研发和支持监管决策的最优路径。”国家药监局药品审评中心统计与临床药理学部部长王骏介绍，虽然随机对照试验可以严格控制试验入组、排除标准和其他条件，随机化分组能最大限度减少混杂因素对疗效估计的影响，但对于罕见病、肿瘤、儿童疾病等领域，当传统随机对照试验难以实施时，高质量的真实世界证据可以用于支持药物监管决策。

此外，随机对照试验的研究结论外推于临床实际应用时也面临挑战。在论坛中，阿斯利康医疗与支付方证据统计高级总监Mario Ouwens用5个示例针对性地论述了随机对照试验在外推性方面的不足。他认为，在随机对照试验外推受限的时候，有些研究问题可能需要通过真实世界研究来解答。

真实世界研究以临床需求为导向，是随机对照试验的有益补充。在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注的问题。

2020年1月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，系统完整地阐述了真实世界证据支持药物监管决策的适用情形、研究类型以及相关监管考虑。在此基础上，围绕真实世界证据的研发热点和难点，多个真实世界研究相关指导原则陆续发布，为科学有序地将真实世界证据引入药品监管科学体系奠定了良好基础。

陈平雁认为，我国已形成了较为完整的真实世界研究指南体系，对推进真实世界研究及其成果的应用具有重要的指导作用。

王骏介绍，真实世界证据用于支持药物监管决策，可涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。

在为新药注册上市提供有效性和安全性的证据方面，王骏举例说：“某些抗肿瘤新药开展单臂临床试验时,可以将真实世界数据作为外部对照进行比较，支持疗效评价；治疗罕见疾病的药物基于已有数据进行观察性研究，也能证明药物的有效性和安全性。”除此之外，真实世界证据还能为已获批产品修改说明书提供证据，作为上市后要求或再评价的一部分支持监管决策的证据等。

充分利用好真实世界证据，还可以提高临床开发的效率。对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

真实世界研究最为关键的三个环节是适用的数据、良好的设计、正确的分析与结果解释。

陈平雁指出，真实世界数据的质量和可及性成为应用的主要障碍。王骏也强调，以真实世界数据支持药物研发时，数据的适用性是非常关键的，在审评过程中，会从数据是否与所关注的临床问题密切相关，以及数据质量的可靠性方面进行评估。

药物研发的目的是确证某种治疗的疗效是否存在，在药品注册上市的统计学审评中则要评价临床研究所观察到的疗效能否归因于所试验的药物。国际人用药品注册技术协调会（ICH）制定的《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》提出了一个结构化的框架，以加强申办方和监管机构之间关于临床试验设计的适宜性和临床试验中治疗效应的沟通。我国已于今年1月正式适用E9（R1）。

虽然E9（R1）主要关注的是随机临床试验，但其中的原则同样适用于单臂试验和观察性研究。瓴路药业（上海）责任有限公司生物统计和数据科学部负责人陈杰分享了依据E9（R1）的理念在真实世界研究中构建合适估计目标的路线图。

相较于随机对照试验，真实世界研究中的统计分析方法主要是因果推断，其中特别需要注意对混杂效应的控制或调整。“强化双稳健因果推断方法可以克服现有双稳健估计因果推断方法对模型误判过于敏感，从而导致疗效估计偏差过大的缺陷。”乔治城大学医学中心生物统计学系主任谭铭介绍了其研究团队的最新研究成果，并通过理论和模拟验证，以及实际案例，证明该方法具有良好的稳健性和便捷性，可作为新疗法比较和基于真实世界数据外部对照进行因果推断的有效工具。

透明性是保证真实世界证据可靠的关键之一。对此，罗氏全球监管科学真实世界数据分会负责人、政策负责人Gracy Crane介绍了国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）提出的真实世界证据透明性倡议，包括研究登记、研究方案、数据治理和统计分析计划等重要环节，以避免结果驱动的偏倚。“关于透明性原则，在我国发布的真实世界研究指南中都是被重点强调的。”陈平雁补充道。