2023-09-22 371
近日，国家卫健委、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局和中央军委后勤保障部等六部门联合发布《第二批罕见病目录》，共纳入86种罕见疾病。至此，我国现有207种疾病已正式被纳入国家罕见病目录中。
罕见病特效药物缺乏一直都是困扰罕见病患者的主要问题。根据相关统计，在最新的86种罕见病中，已有覆盖26种疾病的35种药品在国内已上市。
作为我国唯一的“医疗特区”，乐城先行区依托国家赋予的特许政策，积极引进国外已上市国内尚未上市的罕见病创新药，助力破解国内罕见病患者“用药难”“用药贵”困境，为国内众多罕见病患者及家庭带来新的希望。
其中，纳入《第二批罕见病目录》的软骨发育不全、肢端肥大症、胱氨酸贮积症、上皮样肉瘤、黑色素瘤、神经纤维瘤病、短肠综合征等罕见疾病的治疗创新药，可在中国唯一“医疗特区”——博鳌乐城国际医疗旅游先行区申请使用。
软骨发育不全新药：伏索利肽
先天性软骨发育不全是一种常染色体显性遗传疾病，患者会出现严重的身材矮小，头颅较躯干偏大，四肢短小更明显，与身高不成比例，未经治疗的患儿成年后平均身高低于130厘米。而且，超过80%以上的ACH患儿存在不同程度的并发症，如肥胖、高血压、脑积水、限制性肺疾病、中耳功能异常等，严重影响生活质量。
2021年8月，治疗软骨发育不全新药伏索利肽在欧盟上市，同年11月美国FDA完成加速审批并上市。国外现有临床研究结果显示：接受治疗患者的生长速度持续高于患者的基线水平，且明显高于未经治疗的患者的预期年化生长速度，此外，没有观察到骨龄加速，显现出了较好的治疗效果。
2022年6月22日，10岁的郑妮（化名）在位于乐城先行区的瑞金海南医院成功接受了伏索利肽（Vosoritide）注射治疗，这是目前全球获批的唯一一款用于软骨发育不全（ACH）儿童患者的药物。包括郑妮，当天共有5名平均年龄为5.8岁的ACH小患儿接受了治疗，他们是该药落地乐城的首批受益者。目前该药可在瑞金海南医院申请使用。
肢端肥大症新药：长效帕瑞肽
肢端肥大症是一种罕见且诊断不足的疾病，在95%以上的病例中，由生长激素(GH)分泌的垂体腺瘤引起。生长激素的过度分泌导致胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的过度分泌，进而会影响患者身体的骨骼、组织和器官过度生长，造成患者外表发生不同的表征，从而导致多系统疾病，威胁患者生命健康。
长效帕瑞肽是一种生长抑素类似物，2014年11月19日欧洲药品管理局(EMA)获得批准，适用于治疗不能手术或手术无法治愈且接受另一种生长抑素类似物治疗控制不佳的肢端肥大症成人患者。不能进行垂体手术或手术治疗失败的成年库欣病患者。依托乐城先行区的特许医疗政策，长效帕瑞肽创新药可在瑞金医院医院、博鳌乐城维健罕见病临床医学中心申请使用。
胱氨酸贮积症新药：Cystagon
胱氨酸贮积症是一种罕见的常染色体隐性遗传的全身系统性疾病。由于位于 17p13.2 的 CTNS基因突变，导致溶酶体膜上 L-胱氨酸转运蛋白(cystinosin)缺乏，胱氨酸在溶酶体内蓄积，这种蓄积会引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官损伤，患者一般会出现肾衰竭、失明、多脏器损害等症状。
上皮样肉瘤新药：他泽司他
上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma）是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤。目前，根治性切除术是上皮样肉瘤的主要治疗方法，然而这类肿瘤非常容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选择有限，复发转移后患者的存活率并不理想。
2020年1月和6月，凭借在上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者中取得的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据，他泽司他（商品名达唯珂®/Tazverik®）获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，分别用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，成为全球首创的EZH2抑制剂，为这些治疗选择十分有限的患者带来新的希望。目前患者可在乐城先行区内的博鳌超级医院申请用药。
短肠综合征新药：Teduglutide
短肠综合征（SBS）是因各种原因导致小肠被大量切除后，肠道有效吸收面积显著减少，不能维持患者的营养或儿童生长需求，引起的营养吸收和代谢功能障碍。SBS作为一种患病率极低的罕见病，国内患者群体当前处于“国际有药，国内无药”的治疗困境，只能长期依赖肠外营养和静脉输注支持，生存质量堪忧。
对于肠道适应不完全的患者，可能需要终生依赖肠外营养。注射用Teduglutide是全球首款也是唯一获批应用于短肠综合征（SBS）的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2)类似物，已在欧美日作为“孤儿药”获批，用于治疗1岁及以上短肠综合征患者。同时，该药在日本获批治疗4个月及以上短肠综合征患者，近日在欧洲也收到了4个月至1岁短肠综合征患者的CHMP的审评结论。依托乐城先行区的特许医疗政策，患者可在海南医学院第一附属医院乐城医院申请用药。
Alagille综合征(ALGS)是一种罕见的遗传性疾病，常累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛和面部特征等多个器官系统。ALGS的主要特征是胆汁在肝内淤积，称为胆汁淤积。由于胆汁淤积，患者可能会出现瘙痒、黄疸、营养不良和生长迟缓。幼儿时期即可发病，严重的肝脏疾病可能需要肝移植。
奥维昔巴特（Odevixibat）是一种只需每日一次口服的非全身性回肠胆汁酸转运抑制剂(IBATi)，作用于小肠局部，全身各个系统对药物暴露极低，因此安全性好。2023年6月13日，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准奥维昔巴特（odevixibat）用于治疗12个月龄以上Alagille综合征(ALGS)患者的胆汁淤积性瘙痒。目前该药可在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心申请使用。
皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs）是原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，年发病率约为0.36-0.90/10万。恶性淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤两大类。外周T细胞淋巴瘤（PTCL） 是一组高异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），全球PTCL 约占NHL的10-15%。我国PTCL的发病率高于欧美国家，约占NHL的25%。
Darinaparsin是一种新型有机砷化合物，由二甲基化砷和谷胱甘肽结合而成，也是无机砷化合物在体内代谢过程中生成的中间代谢产物。一般认为Darinaparsin可诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞，并通过破坏线粒体功能（如降低膜电位）和增加细胞内活性氧的产生，发挥抗肿瘤活性，来抑制肿瘤生长。
2022年6月19日， Darinaparsin被日本厚生劳动省（MHLW）批准治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。本次获批是基于在亚洲多国针对复发或难治性PTCL患者进行的2期临床试验的积极结果，该药物此前已被美国和欧盟授予治疗外周T细胞淋巴瘤的孤儿药资格。目前该药可在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心申请使用。
骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种，是由骨髓造血干细胞异常克隆，骨髓逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后MF和特发性血小板增多症后MF，会导致骨髓中出现广泛的疤痕，导致严重的贫血，从而导致虚弱和疲劳。
在骨髓纤维化患者身上发现了几种特异性基因突变，最常见的是 Janus 激酶 2（JAK2）基因突变，其他不太常见的突变包括CALR和MPL突变。目前，尚不清楚造成骨髓干细胞基因突变的原因。
2019年8月16日美国FDA已批准高度选择性JAK2抑制剂Fedratinib，用于中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）MF成人患者的治疗。此次批准，使Fedratinib成为近美国FDA批准的第二款治疗骨髓纤维化新药，将为患者提供一种新的每日一次的口服治疗选择。2021年2月8日，欧洲药品管理局（EMA）也批准Fedratinib用于治疗成人原发性和继发性MF。目前该药可在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心申请使用。
成人斯蒂尔病/冷吡啉（冷炎素）相关周期性综合征/NLRP3相关自身炎症性疾病/全身型幼年特发性关节炎：阿那白滞素（Anakinra）
成人斯蒂尔病：斯蒂尔病（Still’s disease）为一种罕见的全身性炎症性疾病，临床表现包括发热、关节炎、典型的一过性皮疹、淋巴结病、肝脾肿大（包括肝酶升高）、浆膜炎（胸膜炎和心包炎）和实验室表现，例如：ESR、CRP、血小板和中性粒细胞计数升高。
全身型幼年特发性关节炎：是一种常见的儿童风湿病。以发热、皮疹等关节外症状为突出表现。
冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）：CAPS为一种超罕见的单基因系统性自身炎症性疾病，患病率约为1:100000。CAPS患者表现为发热、荨麻疹、关节痛和急性期反应物升高的炎症发作。有3种临床表型分别为FCAS（家族性冷自身炎症反应综合征），MWS（Muckle-Wells综合征），NOMID(新生儿发病的多系统炎症性疾病)/CINCA（慢性婴儿神经皮肤关节综合征）。
阿那白滞素（Anakinra）为一种白介素抑制剂，是一种重组非糖基化人IL-1Ra，与天然人IL-1Ra相同,可通过竞争性抑制其与白介素-I型受体的结合而控制活动性炎症，进而强效阻断炎性细胞因子IL-1（IL-1α和IL-1β）的生物活性目前，该药物主要用于包含以上疾病的相关自身炎症性疾病。目前该药可在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心申请使用。
黑色素瘤新药
黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤，虽然发病率不算高，却是一种可能致命的皮肤癌。黑色素瘤早期治愈率较高，晚期患者5年生存率仅5%至10%。
康奈非尼和比美替尼
康奈非尼Encorafenib（商品名Braftovi）和比美替尼Binimetinib（商品名Mektovi）由美国生物制药公司Array BioPharma研制，法国皮尔法伯集团授权获得这两种产品在中国的独家商业化权利。Braftovi是一种小分子BRAF抑制剂，靶向MARP信号通路中的关键酶，该途径发生在许多不同的癌症中，包括恶性黑色素瘤、结直肠癌和肺癌。Mektovi是MEK的选择性抑制剂，MEK是促进肿瘤的MAPK途径中的中枢激酶。目前这两款创新药可在乐城先行区内的博鳌超级医院申请使用。
Nivolumab and relatlimab
伊匹木单抗
伊匹木单抗注射液于2011年3月25日在美国首次获得上市许可，用于治疗晚期黑色素瘤。伊匹木单抗是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体。伊匹木单抗是全球首个也是唯一一个获批的CTLA-4免疫检查点抑制剂。该产品已在美国、欧盟上市超过9年，并也已在包括日本、中国香港、中国澳门、新加坡、中国台湾和韩国在内的亚洲市场上市。2021年10月12日，伊匹木单抗注射液在中国获批上市。
神经纤维瘤病新药：司美替尼
神经纤维瘤病（NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，在其三种主要分型中NF1约占98%。其中，约有30%-50%的NF1患者会出现丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。
司美替尼是一种口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂，NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。司美替尼通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。
2021年3月，司美替尼在乐城先行区内的博鳌超级医院国内首例的临床治疗。2023年9月1日司美替尼获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者。
发作性睡病新药：盐酸替洛利生片
发作性睡病(Narcolepsy)是全球公认的罕见病，是一种罕见的睡眠/觉醒障碍疾病，通常被认为是终身性疾病，临床上以日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒(cataplexy)、入睡前幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠紊乱为主要特征，对患者的生活质量、工作或学习能力、以及身心健康往往造成严重的影响。
盐酸替洛利生片是在全球范围内唯一获得发作性睡病适应症，并且同时被美国、欧洲和中国指南推荐的非精神管控类药物。在《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》中，替洛利生被推荐用于发作性睡病的一线治疗，针对发作性睡病的核心症状“日间过度嗜睡”、“猝倒”、“入睡前幻觉”和“睡眠瘫痪”（合称“四联症”），替洛利生都获得了指南的I级推荐(最高推荐级别)和A级证据(最高证据级别)。
胃肠间质瘤新药：擎乐®（瑞派替尼）
胃肠间质瘤(GIST)是发病率仅次于胃癌和结直肠癌的消化道恶性肿瘤，可发生于所有年龄段的人群中，但20岁以下的患者十分少见，临床多见于50-70岁，以中老年患者为主。
擎乐®（瑞派替尼）于2020年5月在美国获批上市，2020年7月，全球首次获批后仅2个月，瑞派替尼就成功落地乐城先行区，加速惠及国内胃肠间质瘤患者患者。2021年3月，擎乐被国家药品监督管理局批准用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠间质瘤（GIST）成人患者。
神经母细胞瘤新药
神经母细胞瘤是一种交感神经系统的恶性肿瘤，是儿童最常见和最致命的颅外肿瘤，占儿童恶性肿瘤的 8%~10%；确诊时的中位年龄为 17～18 个月，半数患者确诊时已发生远处转移。高危神经母细胞瘤患儿的预后较差、复发率高，长期生存率不足 50%。目前除了手术、放疗外，用于治疗神经母细胞瘤的药物包括化疗药物和免疫治疗药物两种，治疗方案有限。
那西妥单抗注射液
2021年8月，那西妥单抗注射液在乐城先行区内的海南省妇女儿童医学中心乐城分院完成了国内首例用药。2022年12月8日，达佑泽®（那西妥单抗注射液）在中国获批上市。
（Dinutuximab beta）
达妥昔单抗β（Dinutuximab beta）是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2的特定靶点结合。2021年11月，达妥昔单抗β（Dinutuximab beta）乐城先行区内的海南省妇女儿童医学中心乐城分院完成国内首例应用。2021年8月16日，达妥昔单抗β（Dinutuximab beta）获批在中国上市。
